在全国临床药学重点专科学科带头人杜智敏教授的带领下，历经了一年的建设，药物基因检测室于2015年初正式接收临床标本，面向临床开展药物基因检测工作。我院作为黑龙江省首家牵头单位已成为国家“精准医学临床应用联盟”的成员单位之一。
药物基因检测的目的在于通过科学的基因分型，为患者确定安全有效剂量，进行“量体裁衣”式的个体化治疗。力求在获得最佳疗效的同时，最大限度减少不良反应，确保患者用药安全。
目前，开展14项药物基因检测项目：阿司匹林、奥美拉唑、别嘌醇、环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡马西平/奥卡西平、来氟米特、硫唑/巯/硫鸟嘌呤、氯吡格雷、霉酚酸酯、他汀类药物、他克莫司、硝酸甘油（酒精代谢）、叶酸。现简要介绍如下：
1．阿司匹林
阿司匹林是临床上使用最广泛的抗血小板药物，安全性好、成本低且治疗效果佳。但由于存在个体差异性，有些患者在规律使用常规剂量的前提下，未能获得显著效果，致使缺血性事件的复发率上升，该现象称之为“阿司匹林抵抗”。通过检测与发挥药效相关的GP IIIa PlA2和PEAR1基因可预测发生阿司匹林抵抗的风险，从而进行最佳药物选择。阿司匹林所致荨麻疹风险与LTC4S基因型相关，通过该基因型检测可以及时警戒LTC4S基因突变患者发生阿司匹林所致药源性皮疹的风险。
2. 奥美拉唑
奥美拉唑为质子泵抑制剂（PPI），主要经肝脏细胞色素P450酶CYP2C19代谢。CYP2C19基因存在多态性，由此产生CYP2C19的不同代谢型。快代谢型和超快代谢型患者使用常规剂量奥美拉唑血药浓度明显降低，可能出现疗效降低甚至无效的风险。中间代谢型和慢代谢型使用常规剂量疗效好，但长期使用可能增加患者不良反应风险。因此，建议在使用PPI前进行CYP2C19基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案或给药剂量。
3. 别嘌醇
别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床广泛用于痛风和高尿酸血症的治疗。其药物不良反应以皮疹最为常见，其引起的重症药疹，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物超敏综合征等，死亡率高达20%～25%。别嘌醇相关的重症药疹与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关，中国汉族人群中HLA-B*5801阳性者高于白人，发生重症药疹的风险更大。2013年我国《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》明确建议：在使用别嘌醇前进行HLA-B*5801基因检测。
4. 环磷酰胺
环磷酰胺是一种烷化剂类抗肿瘤药，具有广谱抗肿瘤和免疫抑制作用，用于白血病、恶性淋巴瘤、恶性实体瘤和自身免疫性疾病的治疗。环磷酰胺的不良反应有消化道反应、脱发、骨髓抑制等，其不良反应风险与谷胱甘肽转移酶（GSTP）有关。GSTP是一组多功能的药物代谢酶，其中GSTP1广泛存在于人体组织中，是重要的细胞修复与药物代谢酶。该酶能催化亲电子物质与GSH结合，并可与亲脂性细胞毒药物结合增强其水溶性，促进药物排泄而降低药物作用。因此，在使用环磷酰胺前建议检测GSTP1基因预测其不良反应风险。
5. 甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药物，其主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、肾脏损害、脱发等。ABCB1基因编码的P-gp转运蛋白参与了甲氨蝶呤在小肠和肝细胞的转运，影响其在体内的生物利用度和代谢效应。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢的关键酶，催化亚甲基四氢叶酸还原为甲基四氢叶酸，也是甲氨蝶呤发挥药理作用的关键酶。通过检测ABCB1、MTHFR基因多态性可预测甲氨蝶呤的疗效与不良反应风险。
6. 卡马西平/奥卡西平
卡马西平/奥卡西平是常用的抗癫痫药物，除常见不良反应以外，可出现严重的皮肤不良反应，包括中毒性表皮坏死松解症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）等。该药物发生严重皮肤不良反应风险与HLA-B*1502等位基因有很强的相关性。因此，在启用卡马西平/奥卡西平治疗前，必须检测患者是否携带HLA-B*1502等位基因。携带HLA-B*1502等位基因者，应避免使用卡马西平/奥卡西平，除非收益明显高于风险。已经服用卡马西平/奥卡西平数月并且无不良皮肤反应的患者仍建议检测HLA-B*1502等位基因，因为药物导致SJS/TEN的潜伏期较长（4-28天），一般发生在用药的3个月以内。
7. 来氟米特
来氟米特为噁唑类衍生物，一种免疫调节剂。该药物在体内迅速转化成活性代谢产物A771726发挥作用，A771726抑制嘧啶合成所需的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），抑制T细胞激活及增殖，从而有效抑制细胞免疫反应。A771726在体内代谢与细胞色素P450酶CYP1A2密切相关，如果患者CYP1A2基因突变可能导致A1771726血药浓度异常升高，易出现药物不良反应。因此，建议用药前检测DHODH基因型预测其疗效，检测CYP1A2基因型预测其不良反应风险。
8. 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是免疫抑制剂，在体内转变为6-巯基嘌呤发挥免疫抑制作用。该药主要与糖皮质激素和（或）其他免疫抑制药物联合使用，防止器官移植发生的排斥反应及严重类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。其不良反应主要为白细胞减少、骨髓抑制、中毒性肾损害等。6-巯基嘌呤在体内主要经过硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢灭活。硫唑嘌呤引起的造血毒性主要与TPMT活性有关。NUDT15是一种GTP脱磷酸酶，将GTP转化成GMP，在巯基嘌呤代谢中将有活性的Thio-GTP转化成无活性成分Thio-GMP，基因变异导致NUDT15失活导致活性成分的堆积，造成毒性反应。此外，三磷酸肌苷焦磷酸酶（ITPA）缺陷，服用巯嘌呤后会出现毒性产物6-巯基-肌苷三磷酸在体内的过度蓄积，从而导致骨髓抑制等严重毒副作用。因此，通过检测上述三个基因（TPMT、NUDT15、ITPA）可预测硫唑嘌呤类药物不良反应风险。
9. 氯吡格雷
氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的药物，用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。其常见不良反应为标准剂量下氯吡格雷抵抗所致的血栓及超快代谢者抗血小板过度所致的出血。氯吡格雷为前体药物，在体内经CYP2C19和PON1等酶代谢后产生活性代谢产物而发挥抗血小板聚集作用。由于CYP2C19和PON1存在基因多态性，可使不同人群代谢氯吡格雷的能力有较大差异，这正是发生氯吡格雷抵抗的关键所在。通过检测CYP2C19和PON1的基因型可预测患者使用氯吡格雷的疗效，避免因用药不当引起的血栓或出血风险。
10. 霉酚酸酯
霉酚酸酯是一种免疫抑制剂，常与糖皮质激素和（或）其他免疫抑制药物联合使用，防止器官移植发生的排斥反应或用于自身免疫疾病的治疗。其不良反应包括腹泻、白细胞减少、败血症、呕吐等。霉酚酸酯在体内可转化成霉酚酸（MPA），MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），进而抑制淋巴细胞的增殖。霉酚酸酯的疗效与IMPDH2基因多态性密切相关；其腹泻风险与UGT1A8基因型有关。
11. 他汀类药物
他汀类药物是调节血脂的首选药物，但不同人群存在药效差异，部分患者在使用过程中存在肌肉毒性的问题。他汀类药物降脂疗效和肌肉毒性分别与ApoE基因和SLCO1B1基因多态性密切相关。为了达到最大疗效和规避不良反应，筛查ApoE和SLCO1B1基因型有助于血脂个体化治疗，为他汀类药物合理使用提供依据。
12. 他克莫司
他克莫司（FK-506）是一种临床常用免疫抑制药，主要用于器官移植患者的抗排异治疗，也用于治疗各种免疫介导性疾病。他克莫司的个体间药代动力学差异大、治疗窗窄而较为复杂。某些患者因血药浓度过低，达不到治疗效果，引起排异风险，而另一些患者因血药浓度过高，有中毒风险。他克莫司是细胞色素P450酶CYP3A4和CYP3A5的底物，CYP3A5基因多态性可影响他克莫司代谢，从而影响其血药浓度。在他克莫司用药前检测CYP3A5基因型对于确定其初始剂量具有重要的指导意义。
13.硝酸甘油
硝酸甘油为前体药物，在体内经乙醛脱氢酶（ALDH2）代谢产生NO而发挥舒张血管作用，进而起到治疗及预防冠心病、心绞痛、降低血压或治疗充血性心力衰竭等作用。亚洲人群中ALDH2的突变率较高，突变后ALDH2酶活性明显降低，因此该基因突变人群使用常规剂量的硝酸甘油不能达到预期的治疗效果；同时，ALDH2酶也是酒精进行生物转化的重要酶系，当基因突变时酒精中毒风险也明显增加。因此，通过ALDH2基因检测，既可指导临床选择适宜的药物和适当的剂量，也能够预测酒精中毒风险，为饮酒者提供重要警示。
14. 叶酸
叶酸在进入体内后需经过一系列酶的代谢，最终通过MTHFR酶活化为5-甲基-四氢叶酸。5-甲基-四氢叶酸与同型半胱氨酸共同参与DNA的甲基化参与胎儿发育。MTHFR酶存在基因多态性，当其677和1298位点的基因突变后，MTHFR酶活性会发生不同程度的降低，进而影响叶酸的活化利用，从而发生胎儿神经管畸形和孕妇流产等问题；同时MTHFR酶活性降低也会导致孕妇同型半胱氨酸蓄积，进而引起血管内皮细胞损害等一系列问题。通过MTHFR酶的基因检测，确定备孕期妇女补充叶酸的精确剂量及辅助用药方法，既能有效避免叶酸利用不足而导致的流产、畸胎；又能避免叶酸补充过量导致的其他风险。
